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      Nature子刊:扼住命運的咽喉!斑馬魚幫助挽救重癥淋巴病男孩

      發布時間:2019-08-02
      在丹尼爾10歲時,他有望成為一名足球運動員,那時他能夠在25分鐘里跑出5公里的距離。兩年后,他的腿突然開始腫脹,出現呼吸困難的癥狀。醫院診斷丹尼爾心臟周圍有淋巴積液,并且淋巴液還在繼續滲漏。丹尼爾的雙腿和腹部像是海綿一樣腫脹。他的肺部充滿了積液以至于只能靠著氧氣…


            在丹尼爾10歲時,他有望成為一名足球運動員,那時他能夠在25分鐘里跑出5公里的距離。兩年后,他的腿突然開始腫脹,出現呼吸困難的癥狀。醫院診斷丹尼爾心臟周圍有淋巴積液,并且淋巴液還在繼續滲漏。丹尼爾的雙腿和腹部像是海綿一樣腫脹。他的肺部充滿了積液以至于只能靠著氧氣罐勉強維持生命。在接受了一種西羅莫司(雷帕霉素)的免疫抑制藥物治療后,丹尼爾的情況并沒有好轉。費城兒童醫院(CHOP)兒科肺科專家和應用基因組學中心主任Dr.Hakon Hakonarson說:“他的情況來越糟糕,死神正在向他招手。”


        為了拯救這個脆弱的小生命,醫護人員利用現有藥物,重塑自身異常淋巴系統。這是一個危及生命的罕見疾病實施精準藥物治療的戲劇性案例。該研究發表在Nature Medicine。



      DOI: 10.1038/s41591-019-0479-2

        斑馬魚幫忙找到病因

        Dr.Hakonarson和同事認為找到疾病的基因根源才是丹尼爾唯一的希望。中樞導管淋巴異常可能是由幾種基因突變引起的。因此,他們對丹尼爾進行了全外顯子測序。

        基因測序結果顯示,十幾個與淋巴異常相關的基因看起來都很正常。但是他的X染色體上缺少了一個叫做ARAF的基因。這種基因會產生一種叫做激酶的酶,這種酶能夠將分子添加到細胞的蛋白質中。這種物質太多會導致細胞過度增殖,以至于發生癌變。

        然而,人們從未發現ARAF突變與淋巴疾病相關。為了確定這個基因的缺失是否是丹尼爾患病的的罪魁禍首。科學家們對斑馬魚進行了基因改造,使其攜帶這種突變。

        研究人員通過將ARAF突變基因插入斑馬魚的胚胎中來探索其功能。五天內,斑馬魚便形成了類似的異常淋巴管。這證明了ARAF突變導致淋巴管過度生長。

        Christoph Seiler說:“隨著ARAF基因的突變,這條四分之一英寸長的魚長出了淋巴管,淋巴管不斷地生長,就像丹尼爾的淋巴管一樣。”


        老藥新用,黑色素瘤藥物轉變戰場

        治療ARAF突變的藥物有十種。研究人員將藥物放入水中發現,斑馬魚在吸收藥物后淋巴管停止擴散,并且沒有對其他部分造成傷害。

        這些藥物都是MEK抑制劑,通常用于黑色素瘤患者。盡管醫生可以為FDA批準的病癥開出藥物,但Hakonarson不愿這么做。他說:“我們不想冒險給孩子服用一種有毒的成人藥物,除非外部專家認為潛在的好處大于風險。”

        最終,CHOP腫瘤學團隊的Dr.Jean Belasco在獲得FDA的同意許可后給丹尼爾使用了名為trametinib的MEK抑制劑。

        在開始實驗治療后的兩個月內,丹尼爾的呼吸得到改善。開始治療三個月后,他肺部積液開始減少,并且脫離呼吸機開始進行自主呼吸新鮮空氣。MRI顯示他的淋巴管正在重塑。丹尼爾雙腿的腫脹也在逐漸消失。


        結語

        這項研究是第一個真正的證據!它證明了一種藥物可以完全重塑整個器官系統,并為許多患有類似淋巴管流動障礙的患者帶來了希望。

        現年14歲的丹尼爾已經恢復大部分正常活動,例如騎自行車、打籃球以及其他訓練,如舉重和指導足球訓練等。他的母親說:“就在兩年多前,丹尼爾必須在家里依靠輪椅接受輔導。現在他回到學校和朋友們一起活動。”


      參考資料:

      [1] Mutation discovery leads to precise treatment for child with severe lymphatic disorder

      [2] The boy was dying. Zebrafish helped save his life

      [3] ARAF recurrent mutation causes central conducting lymphatic anomaly treatable with a MEK inhibitor


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